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Microbiota: l’ecosistema invisibile che sostiene il nostro benessere fisico e mentale

Intervista a Maria Rescigno By 10 Giugno 2024Giugno 18th, 2024No Comments
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Microbiota

Un tempo veniva chiamato “flora batterica”, ma oggi sappiamo che il microbiota intestinale non è composto solo da batteri: include, infatti, virus, funghi, protozoi e lieviti. Parliamo di un vero e proprio ecosistema costituito da un numero molto elevato di microrganismi, che raggiunge un peso di circa 1,5 kg, aumentando di due-tre volte il numero totale delle nostre cellule e di circa cento volte il nostro genoma. Molte delle funzioni che pensavamo fossero associate ai prodotti dei nostri geni sono in realtà attribuibili ai prodotti dei geni del nostro microbiota. Questo significa che noi ospitiamo nel nostro intestino, ma non solo, una quantità enorme di microrganismi che vivono in un ecosistema complesso e che sono fondamentali per il nostro benessere.

A delineare questo profilo del microbiota intestinale è Maria Rescigno, prorettrice alla Ricerca di Humanitas University e responsabile del Laboratorio di Immunologia delle Mucose e Microbiota di IRCCS Istituto Clinico Humanitas. GastroInfo ha intervistato la Professoressa, esperta di microbiota e scienziata di fama internazionale, per approfondire alcune delle ultime evidenze, spaziando dalla relazione tra microbiota e cancro a quella con l’asse intestino-cervello, fino al ruolo dei postbiotici nella salute intestinale.

Quali sono i principali fattori che possono alterare il microbiota intestinale, determinando quindi una disbiosi?

Il principale modulatore è costituito dall’uso degli antibiotici perché vanno a contrastare sia gli agenti infettivi che i microrganismi del nostro microbiota. Quelli con un maggiore impatto sono gli antibiotici ad ampio spettro. In generale, un uso prolungato degli antibiotici può portare a eliminare alcune specie di microrganismi, rendendo difficile o impossibile il loro recupero.

Che ruolo ha la dieta?

Un ruolo fondamentale perché, quando mangiamo, nutriamo anche il nostro microbiota. La composizione della nostra dieta influenza significativamente la composizione del microbiota: ad esempio, una dieta ricca di grassi favorisce la crescita di microrganismi che utilizzano i grassi come fonte energetica; una dieta ricca di proteine favorisce quelli che metabolizzano le proteine; e una ricca di carboidrati favorisce quelli che si nutrono di carboidrati. Una dieta varia e ricca di fibre, invece, promuove una maggiore diversificazione microbica. I cibi raffinati tendono a modulare il microbiota in modo diverso rispetto a una dieta ricca di fibre e alimenti integrali. La composizione del nostro microbiota è infatti molto diversa da quella di popolazioni che si nutrono ancora di molti cibi integrali come, ad esempio, quelle africane.

Ci sono altri fattori che possono avere un impatto?

L’esercizio fisico è un altro fattore che può modulare il microbiota e viceversa. È già stato osservato che individui più inclini all’attività sportiva hanno un microbiota diverso. Non è ancora chiaro se sia la composizione del microbiota a influenzare la motivazione all’attività fisica o il contrario, ma studi recenti su modelli animali hanno mostrato che il trasferimento del microbiota da soggetti che svolgono un’attività sportiva ad alto livello spinge i modelli murini ad aumentare la loro attività fisica, suggerendo un possibile impatto del microbiota. Infine, anche fattori ambientali come lo smog, l’inquinamento e le variazioni di temperatura possono influenzare il microbiota. Il freddo, ad esempio, può modularlo e contribuire al maggiore tasso di malattie invernali. Anche i ritmi circadiani hanno un impatto sul microbiota.

Passando alle sue specifiche aree di interesse e ricerca, i tumori hanno una firma specifica anche nel microbiota intestinale?

Sì, nel microbiota intestinale esiste una firma specifica associata ai tumori. In particolare, sono stati identificati 12 ceppi batterici che, se presenti contemporaneamente in un campione fecale, indicano un’aumentata probabilità di tumore al colon-retto. Tra l’altro, molti di questi batteri non sono autoctoni dell’intestino, ma provengono principalmente dal cavo orale. Si pensa che la presenza di questi batteri nell’intestino sia legata alla loro capacità di formare biofilm.

Che cosa accade, nello specifico?

Quando inizia a svilupparsi un tumore, la trasformazione cellulare porta a un assottigliamento del muco intestinale, determinando l’incapacità di molti microrganismi “buoni” di colonizzarne lo strato più esterno, come accade in condizioni normali, perché questo viene a mancare. I microrganismi, quindi, non riescono più ad ancorarsi alla parete dell’intestino, vengono lavati via a causa dei movimenti peristaltici. Quelli provenienti dal cavo orale, invece, grazie alla loro capacità di formare biofilm, riescono ad ancorarsi alle cellule in trasformazione, partecipando così al processo di trasformazione tumorale. L’assottigliamento del muco intestinale riduce inoltre i meccanismi di protezione dallo stesso microbiota.

Quali sono le funzioni di questo biofilm?

Il biofilm è un deposito di alcune sostanze, spesso di origine calcarea, che crea una rete molto resistente, e ha una duplice funzione: da una parte, permette ai microrganismi di ancorarsi a superfici che altrimenti sarebbero difficili da colonizzare, specialmente nell’intestino; dall’altra, il biofilm li protegge dall’azione degli antibiotici.

Qual è il ruolo del microbiota intestinale nel processo di tumorigenesi?

Il suo ruolo è molteplice. Quando i batteri entrano in contatto con le cellule epiteliali che si stanno trasformando, o si sono già trasformate, possono influenzare il processo in vari modi. A seconda delle loro specifiche caratteristiche, i microrganismi possono rilasciare delle tossine in grado di indurre un danno al DNA, favorendo il processo di mutazione, oppure possono indurre la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), fondamentale sia nella tumorigenesi che nella formazione di metastasi. Possono modulare l’equilibrio tra il ciclo cellulare e l’apoptosi, favorendo la proliferazione cellulare a scapito della morte cellulare, oppure possono indurre uno stato infiammatorio, noto per favorire lo sviluppo di tumori.

Secondo i risultati di uno studio guidato da lei e pubblicato sulla rivista Cancer Cell, un particolare ceppo di batteri intestinali si è dimostrato in grado di potenziare l’effetto dell’immunoterapia (1). Cosa avete scoperto?

L’efficacia di queste terapie è limitata dalla capacità del sistema immunitario di riconoscere le cellule tumorali. Sebbene questi farmaci rendano i linfociti T più aggressivi contro il tumore, il loro effetto può essere ridotto o addirittura annullato se le cellule tumorali riescono a nascondersi, per esempio riducendo sulla propria superficie l’espressione delle molecole di HLA, ovvero i recettori che le identificano. Noi ci siamo chiesti se i microrganismi associati a una migliore efficacia dell’immunoterapia potessero influenzare l’espressione di questi recettori (1). Il Lactobacillus paracasei, uno dei ceppi batterici del microbiota intestinale, si è dimostrato capace di influenzare l’espressione di HLA sulle cellule tumorali e di rendere il tumore più riconoscibile da parte dei linfociti T in un contesto preclinico. Il meccanismo è mediato da alcuni postbiotici, sostanze prodotte dal metabolismo dei batteri stessi.

A cosa sta lavorando adesso il suo gruppo per portare i risultati di queste ricerche al letto del paziente?

Poiché i postbiotici sono prodotti naturali e il Lactobacillus paracasei è disponibile anche come probiotico, abbiamo sviluppato questi metaboliti sotto forma di integratore. Adesso stiamo per avviare due studi clinici, finanziati dal PNRR e da due fondazioni, per valutare se questi postbiotici possono effettivamente aumentare l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti. Inizieremo con quelli affetti da tumore alla mammella e melanoma che rispondono all’immunoterapia, e vedremo se la combinazione con il postbiotico può migliorare la risposta anche nei pazienti che attualmente non rispondono all’immunoterapia.

In un altro studio, sempre guidato da lei e pubblicato su Science, è stato descritto il meccanismo che regola l’interazione tra cervello e resto dell’organismo in relazione alle malattie infiammatorie croniche intestinali. Di cosa si tratta e cosa comporta?

È noto che circa il 40% dei pazienti con la colite ulcerosa soffre anche di depressione. Inizialmente si pensava che questa fosse dovuta principalmente alla difficoltà di convivere con una malattia così debilitante. Tuttavia, noi abbiamo osservato che in questi pazienti, oltre al cambiamento della permeabilità intestinale, aumenta anche la permeabilità vascolare dell’intestino, permettendo alle sostanze indesiderate di passare nel circolo sanguigno (2). Queste sostanze possono poi raggiungere il fegato attraverso la vena porta e, da lì, possono arrivare al cervello tramite il flusso sanguigno.

E a quel punto cosa succede?

Nel cervello, abbiamo identificato una nuova barriera vascolare nel plesso coroideo, una struttura che genera il liquido cerebrospinale. In condizioni normali, è solo l’epitelio del plesso coroideo ad agire come barriera. Tuttavia, durante un’infiammazione intestinale le sostanze indesiderate raggiungono il plesso coroideo, causando la chiusura dell’endotelio vascolare per proteggere il cervello. Questo meccanismo di chiusura, però, induce ansia e depressione poiché il cervello si isola dal resto dell’organismo. Quindi, in questo contesto, possiamo cominciare a vedere l’ansia e la depressione come un meccanismo di difesa del cervello, che si protegge da un’infiammazione potenzialmente dannosa.

Quali sono le implicazioni cliniche di questa scoperta?

Dobbiamo cominciare a monitorare la permeabilità intestinale e la dieta delle persone affette da disturbi ansiosi o depressivi. Una dieta infiammatoria o la presenza di un’infiammazione intestinale latente potrebbero contribuire significativamente a questi disturbi. Quindi, bisognerebbe adottare un approccio più integrato, che consideri sia la salute intestinale che quella mentale.

Anche in questi casi la dieta svolge un ruolo fondamentale.

Una dieta ricca di grassi animali e zuccheri semplici può aumentare significativamente la permeabilità intestinale, motivo per cui questi alimenti devono essere limitati. Al contrario, una dieta ricca di fibre favorisce la crescita dei microrganismi “buoni” nel nostro intestino, essenziali per mantenere l’integrità della barriera intestinale. Le fibre promuovono la produzione di acidi grassi a catena corta, come il butirrato, che sono fondamentali per proteggere la barriera epiteliale. Un intestino permeabile è associato non solo a malattie metaboliche e alla steatosi epatica, ma anche a patologie neurodegenerative. Con l’avanzare dell’età, inoltre, la permeabilità intestinale tende ad aumentare, permettendo il passaggio cronico di sostanze indesiderate che possono avere effetti negativi sul sistema nervoso centrale.

Quali sono i vantaggi dei postbiotici e in quali casi clinici è preferibile utilizzare postbiotici puri?

I postbiotici sono particolarmente efficaci perché la loro azione non dipende dalla variabilità dell’ospite. Non devono essere prodotti dai microrganismi del nostro intestino, ma possono essere assunti direttamente tramite integratori o cibi fermentati. Gli integratori di postbiotici contengono solo le sostanze attive, senza i microrganismi vivi, rendendoli ideali sia per una rapida attività terapeutica che per persone con un sistema immunitario depresso, dove la presenza di batteri vivi potrebbe essere rischiosa in grosse quantità. Nei cibi fermentati, come yogurt, kefir, miso, kimchi e crauti, i postbiotici vengono rilasciati naturalmente durante il processo di fermentazione. Questi alimenti contengono sia probiotici che postbiotici, rendendoli adatti per la popolazione generale, che non soffre di particolari malattie. Tuttavia, in individui con aumentata permeabilità intestinale, l’elevata quantità di microrganismi vivi potrebbe aggravare l’infiammazione. Quindi, anche in questi casi, sono preferibili i postbiotici puri.

Intervista a cura di Marco Arcidiacono

Bibliografia

1. Rescigno M, et al. Sensitizing cancer cells to immune checkpoint inhibitors by microbiota-mediated upregulation of HLA class I. Cancer Cell 2023; 41(10): 1717-1730.
2. Rescigno M, et al. Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation. Science 2021; 374(6566):439-448.