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Quali terapie per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn? Una revisione

A cura di Marco Arcidiacono By 22 Aprile 2024Maggio 2nd, 2024No Comments
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colite ulcerosa Crohn

Le opzioni terapeutiche per la malattia infiammatoria intestinale sono rapidamente aumentate negli ultimi anni grazie all’approvazione di diversi agenti biologici e small molecules con nuovi meccanismi d’azione, che hanno rivoluzionato la gestione della colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Ciò ha reso più impegnativa la selezione del trattamento appropriato per i singoli pazienti, anche per via di linee guida limitate, ma in evoluzione.

In una revisione pubblicata su The American Journal of Gastroenterology sono stati recentemente discussi i dati sull’efficacia di ciascun agente approvato negli Stati Uniti attraverso un’analisi dei trial di fase 3 e altri studi sull’efficacia comparativa, con lo scopo di offrire un aiuto nella decisione terapeutica ambulatoriale per i pazienti con forme moderate-severe di colite ulcerosa e malattia di Chron, proponendo degli algoritmi di trattamento (1).

I trattamenti per la colite ulcerosa e la malattia di Chron

Gli anticorpi monoclonali anti-TNF sono stati i primi farmaci biologici approvati per l’uso nella malattia infiammatoria intestinale. Sia per il trattamento della colite ulcerosa refrattaria alla terapia convenzionale che per la malattia di Crohn, la Food and Drug Admistration (FDA) ha approvato 3 anti-TNF. Infliximab (IFX) e adalimumab (ADA) sono indicati per entrambe le condizioni patologiche. Il primo viene somministrato per via endovenosa, mentre il secondo tramite iniezioni sottocutanee. Golimumab (GOL) è stato approvato solo per la colite ulcerosa e certolizumab (CTZ) solo per la malattia di Crohn. Sia GOL che CTZ sono somministrabili per via endovenosa.

Un’altra opzione terapeutica indicata per entrambe le condizioni è rappresentata da vedolizumab (VDZ), un anticorpo monoclonale specifico per l’intestino e anti-traffico leucocitario che mira all’integrina a4b7, prevenendo la migrazione dei leucociti nell’intestino. VDZ prevede una somministrazione endovenosa.

Anche ustekinumab (UST), un anti-interleuchina 12/23 che si lega alla subunità p40 comune a IL12 e IL23, è indicata sia per la colite ulcerosa che la malattia di Crohn. L’induction dose di UST è prevista per via endovenosa, mentre la dose di mantenimento mediante iniezione sottocutanea. Risankizumab (RISA), un anti-interleuchina 23, invece, è stata approvata solo per la malattia di Crohn. Anche RISA prevede una somministrazione endovenosa nella fase di induzione e una sottocutanea in quella di mantenimento.

Per la colite ulcerosa, sono stati approvati anche due inibitori orali della Janus chinasi (JAKi), tofacitinib (TOFA) e upadacitinib (UPA). TOFA inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK3, mentre UPA inibisce esclusivamente JAK1. Negli Stati Uniti, gli inibitori della Janus chinasi sono approvati per i pazienti che non hanno risposto a uno o più anti-TNF. Da rilevare che upadacitinib viene indicato anche per la malattia di Crohn, ma con una dose di induzione diversa da quella prevista per la colite ulcerosa. Nella malattia di Crohn, infatti, l’induzione è per 12 settimane con 45 mg al giorno, mentre il dosaggio di mantenimento rimane invariato, con 15 mg o 30 mg al giorno.

Per la colite ulcerosa, infine, la revisione pubblicata su The American Journal of Gastroenterology prende in considerazione ozanimod (OZN), un modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato somministrabile per via orale che si lega selettivamente ai relativi sottotipi 1 e 5, limitando così l’uscita dei linfociti dai linfonodi.

L’efficacia comparativa delle terapie per la colite ulcerosa

Nel trial VARSITY, l’unico studio comparativo diretto tra biologici nella colite ulcerosa, il dosaggio standard di vedolizumab è stato confrontato con adalimumab. Alla settimana 52, VDZ ha mostrato tassi significativamente più alti di remissione clinica (31% vs 23%; P = 0,006) e miglioramento endoscopico (40% vs 28%; P < 0,001) rispetto a ADA. Tuttavia, adalimumab ha mostrato tassi più alti di remissione clinica senza corticosteroidi rispetto a vedolizumab (22% vs 13%, 95% CI – 18,9 a 0,4) (2).

Lo studio multicentrico retrospettivo EVOLVE, che ha incluso 1095 pazienti biologic-naive (604 con colite ulcerosa, 491 con malattia di Crohn), ha riscontrato tassi simili di remissione clinica e guarigione mucosale confrontando VDZ con anti-TNF (3). Nei pazienti esposti a vedolizumab, gli anti-TNF di seconda linea sono rimasti efficaci nella colite ulcerosa e nella malattia di Crohn. In un registro olandese prospettico di pazienti con esperienza di anti-TNF, tofacitinib ha mostrato tassi più alti di remissione clinica senza steroidi rispetto a vedolizumab (week 12: OR 6.33, 95% CI 3.81–10.50; week 52: OR 1.86, 95% CI 1.15–2.99) (4).

Dai suddetti trial di fase 3 in pazienti con esperienza di anti-TNF, l’induzione con adalimumab, vedolizumab e ozanimod ha mostrato tassi più bassi di remissione clinica, mentre i tassi di remissione clinica di upadacitinib, tofacitinib e ustekinumab sono rimasti simili.

Anche i confronti indiretti dei trattamenti attraverso network meta-analysis possono fornire indicazioni sulla selezione di quello più appropriato. Nei pazienti anti-TNF naive, infliximab è risultato superiore ad altri anti-TNF per la risposta clinica e per la guarigione mucosale (5). In una network meta-analysis che ha comparato vedolizumab e altre terapie avanzate, infliximab è stato associato a una maggiore remissione clinica, mentre adalimumab a una minore (6).

In una network meta-analysis del 2020, in pazienti biologic-naive, IFX è risultato più efficace nell’induzione della remissione clinica e del miglioramento endoscopico. Nei pazienti con esperienza di anti-TNF, ustekinumab e tofacitinib si sono classificati come i migliori nell’induzione della remissione clinica (superiori a adalimumab e vedolizumab) e nel miglioramento endoscopico (7).

Una network meta-analysis più recente di RCT di fase 3 ha riportato che upadacitinib era superiore a tutti gli altri agenti biologici e small molecules disponibili per l’induzione della remissione clinica nella colite ulcerosa. Nei pazienti biologic-naive, infliximab e ozanimod si sono classificati come i migliori al riguardo, mentre in quelli già esposti i migliori sono stati tofacitinib e ustekinumab (8).

L’efficacia comparativa delle terapie per la malattia di Crohn

Nel trial SEAVUE, l’unico studio comparativo diretto tra biologici nella malattia di Crohn, i pazienti biologic-naive hanno mostrato tassi simili di remissione clinica a 1 anno con adalimumab rispetto a ustekinumab (65% vs 61%; P = 0,42). Anche i tassi di remissione endoscopica sono risultati simili (31% vs 29%; P = 0,63) (9).

In una network meta-analysis basata su 15 trial controllati randomizzati di fase 2 e 3, in pazienti biologic-naive la combinazione di infliximab con azatioprina (AZA) si è classificata come la migliore nell’indurre la remissione clinica, seguita con probabilità decrescente da IFX, adalimumab, ustekinumab, risankizumab, vedolizumab e certolizumab. Dopo il fallimento di IFX, RISA ha mostrato probabilità più elevate di indurre la remissione clinica rispetto a VDZ (10). In una network meta-analysis più recente, che include 25 trial, infliximab e risankizumab si sono classificati come i migliori nell’induzione della remissione (11).

In un’altra network meta-analysis che ha confrontato gli anti-TNF, adalimumab si è dimostrato superiore a certolizumab nell’indurre la remissione clinica (12). E in un’analisi post hoc di 2 studi clinici, per i pazienti trattati con infliximab era più probabile raggiungere la remissione endoscopica a 1 anno rispetto a ustekinumab (13).

In un registro olandese prospettico, i pazienti con malattia di Crohn e precedente fallimento degli anti-TNF hanno mostrato tassi più alti di remissione clinica senza steroidi con ustekinumab rispetto a vedolizumab (14). E, nello studio di un registro prospettico di adulti con malattia infiammatoria intestinale, UST ha mostrato una minore probabilità di fallimento del trattamento rispetto a VDZ nei pazienti affetti da malattia di Crohn con fallimento degli anti-TNF (15).

Esaminando l’efficacia esclusivamente con i tassi di remissione endoscopica di fase 3, ustekinumab e risankizumab non sono risultati significativamente influenzati dall’esposizione precedente agli anti-TNF, mentre i tassi di remissione endoscopica di adalimumab e vedolizumab erano ridotti.

Nella review pubblicata su The American Journal of Gastroenterology (1), gli autori rilevano inoltre che le prestazioni di alcuni biologici possono essere specifiche per determinate sedi. Ad esempio, in una pooled analysis da quattro studi clinici che confrontava la guarigione endoscopica a 1 anno, infliximab si è dimostrato superiore a vedolizumab nei pazienti con ulcere ileali. E per la patologia del colon, la guarigione endoscopica a 1 anno è significativamente aumentata con adalimumab rispetto a ustekinumab (16).

Quali algoritmi di trattamento per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn?

Nella colite ulcerosa, gli autori di questa revisione favoriscono gli anti-TNF (o terapia combinata) come terapia di prima linea per la malattia grave, mentre per la malattia moderata ritengono che sia ragionevole considerare di iniziare con vedolizumab, ustekinumab oppure ozanimod. Le decisioni sulla terapia di seconda e terza linea dipendono dalla valutazione del motivo della perdita di risposta e dalla considerazione dell’uso di un agente alternativo all’interno della stessa classe o del passaggio a classi diverse, specialmente nel caso di intolleranza al farmaco.

Rispetto alla malattia di Crohn, gli autori favoriscono gli anti-TNF (o terapia combinata) come terapia di prima linea per la malattia perianale, mentre per la forma moderata-severa di CD possono essere considerati ustekinumab, risankizumab o vedolizumab. Se si verifica una perdita di risposta dovuta alla formazione di anticorpi, si può considerare l’uso di un anti-TNF alternativo (o terapia combinata). In caso di intolleranza a un anti-TNF, si può passare a un agente al di fuori della classe come ustekinumab, upadacitinib, risankizumab o vedolizumab per la terapia di seconda o terza linea.

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Bibliografia

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13. Wong ECL, Dulai PS, Marshall JK, et al. Comparative efficacy of infliximab vs ustekinumab for maintenance of clinical response in biologic naive Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2023; 29(7):1015–23.
14. Biemans VBC, van der Woude CJ, Dijkstra G, et al. Ustekinumab is associated with superior effectiveness outcomes compared to vedolizumab in Crohn’s disease patients with prior failure to anti-TNF treatment. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52(1):123–34.
15. Ibing S, Cho JH, Bottinger EP, et al. Second-line biologic therapy following tumor necrosis factor antagonist failure: A real-world propensity score-weighted analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; 21(10):2629–38.
16. Narula N, Wong ECL, Dulai PS, et al. Comparative effectiveness of biologics for endoscopic healing of the ileum and colon in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2022; 117(7):1106–17.