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La supplementazione di amminoacidi a catena ramificata migliora la sarcopenia nella cirrosi?

A cura di Marco Arcidiacono By 12 Giugno 2024No Comments
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La sarcopenia, definita come riduzione della massa muscolare e compromissione della funzione muscolare, è associata a outcome avversi nella cirrosi. Gli amminoacidi a catena ramificata (BCAA) – che comprendono tre amminoacidi essenziali: leucina, isoleucina e valina – influenzano diversi pathways che portano alla perdita muscolare in questa popolazione. Uno studio randomizzato controllato in doppio cieco, pubblicato su Alimentary Pharmacology & Therapeutics, ha verificato se una supplementazione di BCAA potesse avere un impatto positivo sulle misure di sarcopenia nei pazienti con cirrosi (1).

Sarcopenia e amminoacidi a catena ramificata

La sarcopenia ha un’importante valenza prognostica nella cirrosi ed è un predittore indipendente di ridotta sopravvivenza, principalmente a causa della mortalità legata alla sepsi. La patogenesi della sarcopenia è multifattoriale e molti dei meccanismi che contribuiscono alla disfunzione e alla perdita muscolare sono specifici delle alterazioni emodinamiche, metaboliche e ormonali che accompagnano la cirrosi.

Gli amminoacidi a catena ramificata sono fondamentali per la produzione di energia, proteine e amminoacidi non essenziali. Inoltre, svolgono un ruolo cruciale nelle funzioni di segnalazione che promuovono la sintesi proteica e la crescita delle cellule muscolari. Nelle persone con cirrosi epatica, si osserva uno squilibrio tra gli amminoacidi, caratterizzato da bassi livelli circolanti di BCAA e livelli elevati di amminoacidi aromatici. Questo squilibrio è causato da una ridotta assunzione di proteine e da un aumento del catabolismo dei BCAA, attraverso la detossificazione dell’ammoniaca nei muscoli scheletrici e il loro uso come fonte di energia. Bassi livelli circolanti di BCAA sono associati a encefalopatia epatica, ipoalbuminemia e sarcopenia.

Gli endpoint primari e secondari

Gli autori hanno condotto uno studio randomizzato controllato in doppio cieco della durata di 12 mesi sulla supplementazione di BCAA rispetto a una proteina del siero di latte equicalorica ed equinitrogena in volontari con cirrosi epatica e ridotta forza muscolare. I volontari hanno ricevuto confezioni da 1 kg di BCAA in polvere o isolato di proteina del siero di latte. Il supplemento di BCAA conteneva 448 kJ e 26.3 g di proteine, inclusi 10.6 g di leucina, 5.3 g di isoleucina e 5.3 g di valina, per un contenuto totale di BCAA di 21.2 g. L’isolato di proteina del siero di latte conteneva 481 kJ e 26.6 g/giorno di proteine, con un contenuto totale di BCAA pari a 6 g.

La prescrizione di una dose giornaliera di 21.2 g di BCAA si è basata su linee guida internazionali per il dosaggio dei BCAA nelle malattie epatiche, pari a 0.25 g/kg/giorno. Nei volontari con un peso corporeo inferiore a 50 kg, è stato richiesto l’intervento di un dietista specializzato e la dose è stata ridotta in base al peso.

L’endpoint composito primario era un aumento del 5% della forza di presa del lato non dominante (HGS) e/o della massa magra degli arti superiori (ULLM) misurata tramite assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA). Questa valutazione è stata effettuata a 0, 6 e 12 mesi post-randomizzazione. Gli endpoint secondari includevano i cambiamenti nell’area del muscolo scheletrico (SMA) e nei parametri del tessuto adiposo, misurati tramite TC a singola sezione a livello della terza vertebra lombare (L3) a 0 e 12 mesi. L’effetto del trattamento sugli endpoint primari e secondari è stato valutato secondo il principio dell’intention-to-treat (ITT) ed è stato quantificato come la differenza media aggiustata tra i gruppi (MAD), con intervalli di confidenza al 95%, dal basale a 6 e 12 mesi rispettivamente, utilizzando un modello lineare misto per misure ripetute.

Le differenze tra i gruppi di trattamento

Lo studio ha reclutato 150 volontari: 74 partecipanti sono stati randomizzati per ricevere BCAA e 76 per ricevere il supplemento proteico di controllo. L’alcol era la causa più comune di cirrosi ed era responsabile della malattia epatica nel 40% dei volontari e un co-fattore per la malattia epatica in un ulteriore 13%. Non sono state notate differenze significative nell’eziologia della cirrosi tra i due gruppi.

Tra i volontari dello studio, 43 (28,7%) presentavano una malattia epatica classificata come Child-Pugh A, 51 (34%) avevano una malattia epatica classificata come Child-Pugh B, e 56 (37,0%) erano classificati come Child-Pugh C. Il punteggio mediano MELD (Model for End-Stage Liver Disease) era 14 [IQR 12; 17], senza differenze significative tra i due gruppi di studio.

Al basale, le misure della forza di presa e della massa magra degli arti superiori erano simili tra i gruppi di trattamento. A 6 mesi, 29 volontari (58,0%) nel gruppo BCAA e 27 volontari (51,9%) nel gruppo di controllo avevano raggiunto l’endpoint co-primario di un aumento del 5% della forza di presa e/o della massa magra degli arti superiori (p = 0,56). A 12 mesi, invece, l’endpoint primario è stato raggiunto dal 57% dei volontari nel gruppo BCAA e dal 61% nel gruppo di controllo (p = 0,80). Le persone che hanno raggiunto l’endpoint primario a 12 mesi avevano una malattia epatica più lieve rispetto a quelle che non lo hanno fatto. Gli autori hanno comunque sottolineato che la gravità della patologia era ben bilanciata tra i gruppi di trattamento. Esaminando indipendentemente ciascun endpoint, le variazioni di HGS e ULLM osservate tra i gruppi erano minime e statisticamente non significative (MAD a 12 mesi di 1,7 kg [IQR −0,2; 3,6] per la forza di presa e −0,15 kg [IQR −0,37; 0,06] per la massa magra degli arti superiori).

Per quanto riguarda gli endpoint secondari, a 6 e 12 mesi dall’arruolamento, non sono state osservate differenze significative nella massa magra appendicolare, o nella massa magra, tra i gruppi BCAA e di controllo. Lo studio non ha evidenziato differenze significative tra i gruppi a 12 mesi neanche nei parametri di composizione corporea misurati tramite TC a livello della terza vertebra lombare (L3), inclusi l’area del muscolo scheletrico (SMA), l’area del grasso sottocutaneo e l’area del grasso viscerale. Lo stesso discorso vale per la fragilità (indice di fragilità epatica e indice di fragilità di Fried), la batteria di test sulla performance fisica breve, i parametri biochimici ed ematologici, gli outcome clinici e la qualità di vita. La fatica è migliorata in tutta la coorte, senza differenze significative tra i gruppi. Il 15% dei volontari ha riportato effetti collaterali, con un maggiore disgusto nel gruppo BCAA (p = 0.045).

È stata effettuata inoltre un’analisi per protocollo basata sui partecipanti che hanno completato lo studio e che sono stati ritenuti compliant durante tutto il periodo di follow-up. Questa analisi è stata ulteriormente stratificata per sesso. Anche in questo caso, non sono state rilevate differenze significative tra i gruppi in termini di sarcopenia, fragilità o parametri di performance, così come per altri parametri.

Limiti ed evidenze

Secondo i ricercatori, il principale limite di questo studio è costituito dall’elevato tasso di abbandono, superiore alle aspettative, anche se i partecipanti che non lo hanno completato erano distribuiti in modo equilibrato tra i gruppi di trattamento. Gli autori ritengono che ciò rifletta la difficoltà intrinseca nello studiare persone con malattia epatica allo stadio terminale, che spesso progrediscono verso il decesso o necessitano di un trapianto di fegato.

Nonostante i limiti, questo trial randomizzato controllato in doppio cieco ha evidenziato che la supplementazione di BCAA non ha sostanzialmente migliorato le misure di sarcopenia, fragilità o qualità della vita in volontari con cirrosi e debolezza muscolare rispetto a una supplementazione proteica standard a base di siero di latte.

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Bibliografia

1. Hey P, Hoermann R, Sinclair M, Chapman B, Testro A, Apostolov R, et al. Branched-chain amino acid supplementation does not improve measures of sarcopenia in cirrhosis: results of a randomised controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2024; 59:941–952.