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Inibitori del checkpoint immunitario: come gestire gli eventi avversi gastrointestinali

A cura di Fausta Rotondo By 21 Marzo 2024Maggio 2nd, 2024No Comments
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Inibitori del checkpoint immunitario

L’avvento degli inibitori del checkpoint immunitario ha trasformato il trattamento di molti tumori maligni, tra cui il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma a cellule renali e altri, migliorando significativamente i tassi di sopravvivenza, sia globale sia libera da progressione. Questi agenti comprendono principalmente gli inibitori della proteina-4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA- 4) (come ipilimumab e tremelimumab), gli inibitori del recettore-1 della morte cellulare programmata (PD-1) (pembrolizumab, nivolumab e cemiplimab) e inibitori del ligando-1 della morte cellulare programmata (PD-L1) (atezolizumab, durvalumab e avelumab) (1).

L’uso degli inibitori del checkpoint immunitario è però associato a eventi avversi immuno-correlati (irAEs) che coinvolgono il sistema encefalico, la pelle, il tratto gastrointestinale e il fegato. Tra questi, la tossicità del tratto gastrointestinale, che di solito si verifica da sei a otto settimane dopo l’inizio del trattamento, è uno degli irAEs più frequenti e gravi nonché una causa di interruzione della terapia.

La manifestazione più comune è la colite/diarrea, che varia da lieve a grave anche con perforazione intestinale fatale. Secondo le classificazioni questa può essere: di basso grado (1-2), asintomatica o lieve, di alto grado (3-5) che può causare forti dolori addominali, alterazioni delle abitudini di defecazione, delle caratteristiche fecali e, appunto, la morte.

Dato l’impatto che questi farmaci hanno sulla malattia oncologica è di grande importanza disporre di più opzioni per la gestione degli eventi avversi, onde evitare l’interruzione del protocollo terapeutico.

A questo proposito è stata condotta una metanalisi in cui è stata analizzata tutta la letteratura pertinente su epidemiologia, trattamento e mortalità della colite/diarrea associata agli inibitori del checkpoint immunitario, in qualsiasi tipo di tumore e considerando i diversi livelli di gravità. In questi modo, gli autori hanno potuto valutare sistematicamente l’incidenza della malattia e i tassi  di risposta al trattamento e di mortalità (2).

Lo studio ha rilevato che la colite/diarrea di grado elevato è comune nei pazienti oncologici trattati con inibitori del checkpoint immunitario e comporta nel 40% dei pazienti l’interruzione permanente del trattamento, con una mortalità associata di circa il 2%.

Questo aspetto è strettamente correlato al tipo di agente impiegato. Le analisi per sottogruppi hanno infatti dimostrato un’incidenza leggermente superiore nei pazienti trattati con inibitori di CTLA-4 rispetto a quelli trattati con inibitori di PD- 1/PD-L1 . Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che gli inibitori di CTLA-4 inducono l’attivazione delle cellule T CD4+, portando a risposte immunitarie sistemiche, mentre gli inibitori di PD-1/PD-L1 agiscono sulla proliferazione tardiva delle cellule T nei tessuti e negli organi, dove predominano le risposte immunitarie locali. D’altra parte, questi risultati spiegano potenzialmente perché gli inibitori di CTLA-4 hanno maggiori probabilità di causare l’interruzione del trattamento rispetto agli inibitori di PD-1/PD-L1.

Riguardo al trattamento, nel caso di colite/diarrea di grado lieve si procede con al trattamento sintomatico con farmaci come la loperamide. Se questo fallisce, tuttavia, gli studi raccomandano l’uso di corticosteroidi sistemici. Gli studi valutati nella metanalisi hanno però mostrato che la metà dei pazienti con colite/diarrea non ha risposto adeguatamente alla terapia corticosteroidea di prima linea e quasi il 42% di essi ha sviluppato una colite/diarrea refrattaria agli steroidi.

In questo tipo di pazienti, un beneficio statisticamente significativo si è avuto poi con l’utilizzo dei farmaci biologici come infliximab e vedolizumab, con tassi di risposta fino al 96% contro il 50% dei corticosteroidi.

Considerando anche che il trattamento con gli steroidi è gravato da forte tossicità è auspicabile quindi che in futuro si identifichino i candidati ottimali per i corticosteroidi, selezionando quelli con un profilo che predispone a un alto tasso di risposta e a un basso rischio di effetti avversi. In questo modo, considerando comunque  sicurezza, costo degli agenti biologici e preferenze dei pazienti, si potrebbe valutare un uso precoce degli agenti biologici nei pazienti con colite/diarrea più inclini a sviluppare il fallimento dei corticosteroidi, per una gestione ottimale di questo evento avverso.

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Bibliografia

1. Bagchi S, Yuan R, Engleman EG. Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol 2021; 16:223-49.
2. Ding M., Zhang X., Wang J. et al. Treatment and outcomes of immune checkpoint inhibitors-associated colitis/diarrhea: A systematic review and meta-analysis. Digestive and Liver Disease 2023 ;55: 1621–1631.