Capire i meccanismi e la gestione della perdita di risposta alle terapie a base di inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF), infliximab e adalimumab, utilizzando i dati ottenuti dallo studio PANTS sui pazienti affetti da malattia di Crohn. Con questo intento alcuni ricercatori, in un’analisi pubblicata di recente su Lancet Gastroenterology and Hepatology, hanno estratto ed elaborato le informazioni contenute nel PANTS e nel suo studio di estensione, che ha portato la durata totale della ricerca a tre anni (1).
I medici coinvolti nell’analisi dei dati hanno studiato l’efficacia di infliximab e adalimumab valutando il tasso di remissione della malattia alla fine del primo, secondo e terzo anno di trattamento, la perdita di risposta dopo i primi anni di somministrazione e la concentrazione ottimale del farmaco per predirne la remissione. Gli endpoint di fallimento del trattamento sono stati l’assenza di risposta alla settimana 14, la mancata remissione alle settimane 54, 102 e 150 e gli eventi avversi che hanno condotto alla sospensione del farmaco.
PANTS è stato uno studio di coorte, multicentrico, prospettico, osservazionale, nel quale i pazienti sono stati reclutati da 120 ospedali del Regno Unito, riflettendo l’attività reale dei centri – specializzati e non – nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Prima del trial, i dati disponibili sull’efficacia di infliximab e adalimumab venivano considerati insufficienti da chi si occupa di questa classe di patologie: in questo contesto, PANTS nella sua totalità rappresenta il più ampio studio prospettico sulle terapie anti-TNF nelle malattie infiammatorie intestinali refrattarie finora condotto.
Dei 1.610 pazienti reclutati nello studio, 955 sono stati trattati con infliximab (tra questi il 79% ha ricevuto l’originatore e il 21% il biosimilare) e 655 sono stati trattati con adalimumab. L’estensione di due anni ha coinvolto il 41% sul totale dei soggetti trattati inizialmente con infliximab (389) e il 32% di quelli trattati con adalimumab (209). L’età mediana era 32,5 anni, il 51% dei pazienti era di sesso femminile e il 93% rappresentava l’etnia caucasica.
I ricercatori hanno sottolineato come, all’inizio dell’estensione di due anni, diverse caratteristiche basali erano significativamente diverse tra i pazienti trattati con infliximab e adalimumab: età, BMI, durata della malattia, comportamento della malattia e presenza di malattia perianale.
Secondo i dati raccolti e analizzati, circa un terzo dei pazienti con malattia di Crohn luminale attiva, con eventi infiammatori a livello del rivestimento o della parete dell’intestino, trattati con un farmaco anti-TNF è risultato in remissione al termine dei 3 anni di trattamento. Basse concentrazioni di farmaco alla fine del periodo di induzione sono state associate alla perdita di risposta al trattamento entro il terzo anno, suggerendo che concentrazioni di farmaco più elevate durante l’induzione potrebbero portare a migliori risultati a lungo termine.
Gli esiti dei trattamenti con infliximab e adalimumab sono stati entrambi analizzati utilizzando un algoritmo scritto in R ma valutati separatamente, a causa delle differenze nella formulazione del farmaco, nella via di somministrazione, nell’intervallo di dosaggio e nel potenziale di induzione della risposta immunitaria.
Le percentuali stimate di pazienti in remissione alla fine degli anni 1, 2 e 3 sono state, per infliximab, 40,2% (95% CI 36,7-43,7), 34,4% (29,9-39,0) e 34,7% (29,8-39,5) e per adalimumab 35,9% (95% CI 31,2- 0,5), 32,9% (26,8-39,2) e 28,9% (21,9-36,3). Le concentrazioni ottimali di farmaco alla settimana 14 per predire la remissione in qualsiasi momento successivo erano 6,1-10,0 mg/L per infliximab e 10,1-12,0 mg/L per adalimumab.
Nell’analisi multi-variabile, la perdita di risposta all’anno 2 e 3 per i pazienti trattati con infliximab e adalimumab è stata predetta da basse concentrazioni di farmaco anti-TNF alla settimana 14 (infliximab: hazard ratio [HR] per ogni aumento di dieci volte della concentrazione del farmaco 0,45 [95% CI 0,30-0,67], adalimumab: 0,39 [0,22-0,70]). Per i pazienti trattati con infliximab, la perdita di risposta era associata anche al sesso, al BMI e alla conta dei globuli bianchi al basale.
Alla fine del terzo anno, la percentuale stimata di pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco associati a concentrazioni di farmaco non rilevabili è stata del 44,0% (95% CI 38,1-49,4) tra i pazienti trattati con infliximab e del 20,3% (13,8-26,2) tra quelli trattati con adalimumab.
Per quanto riguarda la sicurezza, nove (2%) pazienti trattati con infliximab e due (1%) di quelli trattati con adalimumab hanno avuto infezioni gravi negli anni 2 e 3.
In conclusione, i ricercatori hanno confrontano i risultati ottenuti dalla loro analisi con altri studi disegnati per pazienti con la malattia di Crohn, e sono concordi sull’affermare che la ricerca presenta diverse limitazioni, soprattutto riguardo i tassi di remissione e la perdita di risposta legata alle differenze in base ai fattori legati al sesso, l’obesità e gli altri fattori.
La base biologica che ha motivato i tassi di remissione inferiori nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile non è nota, ma non sembrava essere mediata da differenze nei tassi di immunogenicità. Tuttavia, i medici coinvolti nella ricerca hanno spiegato questa associazione con una maggiore segnalazione di eventi avversi e con un aumento dei tassi di non aderenza e di interruzione del trattamento riportati nei pazienti di sesso femminile.
Vai all’articolo originale
Bibliografia
(1) Chanchlani N et al. Mechanisms and management of loss of response to anti-TNF therapy for patients with Crohn’s disease: 3-year data from the prospective, multicentre PANTS cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2024; 9: 521–38.
